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        高血壓表觀遺傳學調控機制研究及高血壓并發癥—腦卒中的遺傳危險因素研究

        高血壓表觀遺傳學調控機制研究及高血壓并發癥—腦卒中的遺傳危險因素研究

        作者:師大云端圖書館 時間:2015-07-02 分類:開題報告 喜歡:1716
        師大云端圖書館

        【摘要】目的:心腦血管病是人類健康的最主要威脅之一,高血壓是心腦血管病的最大危險因素,并已成為我國沉重社會負擔。因此闡明高血壓的發生、發展和轉歸規律仍是高血壓防治的關鍵。研究表明,高血壓是一種遺傳和環境因素相互作用的復雜疾病。候選基因策略和全基因組關聯研究獲得的所有易感位點均未顯示出與高血壓的較強關聯性,高血壓的病因問題仍然沒有確定解釋。近年來,高血壓表觀遺傳學研究已經找到一些線索,可能在環境因素與核基因組間起到溝通橋梁作用,在沒有發生基因組變異的情況下影響基因表達水平,從而影響疾病的易感性。DNA甲基化是4個表觀遺傳調控的重要方式之一。但是在高血壓領域,DNA甲基化的研究還有很多問題亟待解答,關于人類高血壓全基因組的甲基化研究還鮮有報道。本論文的第一分題從全基因組水平在極端高血壓和完美對照組之間,高血壓前期未轉化和轉化組之間比較了外周血DNA甲基化譜的差異,并從兩者的交集中找到了兩個可能與高血壓發病機制相關的DNA甲基化差異位點,并做了初步功能研究。同時,選取與中國人群高血壓相關的GWAS陽性位點,初步探索了DNA甲基化修飾作用對表型的影響。方法:選取來自于山東省日照社區的44例完美對照,44例極端高血壓患者,44例前期高血壓樣本,采用Illumina450KBeadChip甲基化芯片檢測所有個體的外周血DNA甲基化狀態。采用焦磷酸測序技術重復第一人群芯片結果,隨后在擴大的70例完美對照和133例高血壓病例中驗證陽性的CpG甲基化位點。經兩階段的篩選找出與高血壓相關的OVGP1基因。ELISA檢測高血壓與對照組間的血漿OVGP1蛋白水平。實時熒光定量PCR、Western-blot和免疫熒光實驗用于檢測OVGP1在內皮細胞的表達。進一步用pull-down實驗捕獲與OVGP1相互作用的蛋白,并用慢病毒轉染HUVEC和THP1細胞,高表達OVGP1,檢測高血壓相關分子的mRNA水平變化。另一方面,用SNPshot法對第一階段的高血壓和對照人群分析rs1842896和rs7136259兩個位點的基因型,結合DNA甲基化數據,分析表觀遺傳、遺傳變異和表型的關系。結果:在全基因組DNA甲基化篩選階段共有14個甲基化差異位點在完美對照和極端高血壓、高血壓前期未轉化和轉化兩個病例對照中均有顯著差異,并且甲基化升高或降低的趨勢相同。在焦磷酸測序驗證后,分別位于OVGP1和CPO基因啟動子區的cg20823859和cg17600943位點的甲基化水平在高血壓病例中均顯著降低,平均甲基化差異分別為-0.11和-0.10,校正年齡、性別和BMI后仍具有顯著性(P=0.02和P=0.001)。血漿中OVGP1蛋白水平在高血壓人群中也顯著高于對照組。OVGP1基因的功能初探結果顯示,OVGP1在HUVEC胞漿中表達,通過pull-down捕獲到25個可能與OVGP1相互作用的蛋白,其中4個蛋白與高血壓的病理過程顯著相關。進一步研究發現OVGP1表達升高可使HUVEC和THP1中TGF-β1和GF-β2的mRNA水平分別升高。基因分型結果顯示,已知的中國高血壓人群易感位點rs1842896在88例高血壓病人和對照中的分布頻率具有顯著性差異(P<0.05)。攜帶有TT基因型的個體中,極端高血壓患者在cg21176026位點的甲基化程度也顯著低于完美對照(P<0.05),而TG+GG基因型的個體中兩組無差異(P=0.39)。進一步我們發現,以DNA甲基化程度β=0.75為臨界點,TT基因型攜帶者并伴隨低甲基化狀態發生高血壓的幾率增高,提示cg21176026位點的甲基化修飾可影響高血壓危險等位基因rs1842896-T的作用。結論:本研究采用全基因組甲基化研究策略,初步證明表觀遺傳調控可能參與高血壓的發生發展,并找到兩個與高血壓發病相關的新靶基因OVGP1和CPO。本研究也探索了遺傳變異、表觀遺傳修飾和高血壓的關系,并推斷了可能的相互作用模型。但是深入的分子機制仍需進一步研究。目的:尿酸是嘌呤的代謝終產物。過多的攝取富含嘌呤和果糖的食物已成為目前尿酸水平升高,繼而出現高尿酸血癥的重要原因。高尿酸血癥除了引起痛風,還被認為是高血壓、心臟病、腎病和腦卒中的重要危險因素之一。尿酸水平的升高常常先于高血壓出現,提示尿酸作為獨立的內源性環境因素,直接參與了導致高血壓的病理生理過程。本研究采用全基因組DNA甲基化差異篩選策略,研究高尿酸導致高血壓的表觀遺傳機制。方法:選取來自于山東省日照社區的12例高尿酸血癥患者,44例完美對照,44例極端高血壓患者,采用Illumina450KBeadChip甲基化芯片檢測所有外周血DNA甲基化狀態。首先從高尿酸血癥患者和完美對照外周血DNA中尋找與高尿酸血癥相關的DNA甲基化差異位點,進一步與極端高血壓和完美對照間的DNA甲基化差異位點取交集,獲得7個在兩組比較中DNA甲基化變化一致的位點。隨后,在體外用尿酸刺激細胞,檢測與差異甲基化位點臨近基因的mRNA表達水平的改變。結果:獲得7個可能參與高尿酸導致高血壓發病機制相關的DNA甲基化差異位點。其中cg15711973、cg23812489、cg02157463和cg23947654位點在高尿酸血癥和極端高血壓患者中甲基化程度均降低,eg12252547、cg06827234和cg16051083也在兩個病例組中均升高。體外實驗顯示,尿酸的刺激可以使THP1和Jurkat兩種免疫細胞內FLG2的mRNA表達水平顯著升高。這與甲基化芯片中,位于FLG2上游TSS1500區CpG位點cg23812489的甲基化水平降低的結果是相符的。位于MAL2啟動子區的cg12252547位點在芯片結果中病例組的甲基化水平高于對照組,在體外尿酸刺激下,能使THP1細胞中MAL2的mRNA水平降低,但Jurkat細胞中MAL2的表達水平沒有顯著改變。cg02157463位點處于JPH3基因的基因體區,在病人體內甲基化程度升高,相對應地,當尿酸刺激THP1和Jurkat細胞時,JPH3的mRNA水平顯著降低。但是,我們并沒有檢測到其它的候選基因(TANC1,PCDHA,ZDHHC14)mRNA表達水平的改變。結論:本研究采用全基因組DNA甲基化差異位點篩選研究策略,獲得了6個可能與高尿酸導致高血壓發病相關聯的候選基因。這些基因多與鈣離子相關通路和神經信號傳遞有關,提示尿酸升高有可能通過改變基因組中這些基因的DNA甲基化程度,調節基因表達水平,繼而參與高尿酸導致高血壓的致病過程。本論文的第一部分研究了高血壓發生發展過程中表觀遺傳學調控機制,在本部分將探討高血壓引起的最為主要的并發癥之一——腦卒中的遺傳危險因素。由于高血壓可直接引起顱內動脈瘤或血管畸形的破裂而發生出血性腦卒,且顱內動脈瘤的病因中遺傳因素占據了更主導的地位,因此本部分將以顱內動脈瘤為模型,研究高血壓并發癥的遺傳危險因素。顱內動脈瘤的破裂能夠導致嚴重的致死性后果。多項全基因組關聯研究(genome-wideassociationstudies,GWAS)已經在歐洲人群完成,但是迄今還沒有在中國漢族人群開展顱內動脈瘤GWAS研究的報道。為驗證歐洲顱內動脈瘤GWAS關聯研究發現的新易感位點,本研究在大樣本的中國漢人群中調查了10個單核苷酸多態性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)位點與顱內動脈瘤的關聯性。選取649例中國漢族散發顱內動脈瘤患者和1682名正常人,對GWAS研究中已報道的10個候選易感位點采用時間飛行質譜生物芯片系統(SequenomMassArray)進行基因分型。采用X2檢驗、logistic回歸分析對SNP位點的基因型、等位基因進行相關性分析。結果顯示,攜帶rs12413409-G和rs1980781-C等位基因的個體在病例和對照組中的頻率具有顯著差異(均為P=0.002),并使患顱內動脈瘤的風險分別增加1.27和1.26倍,并達到Bonferroni校正的檢驗水準。在加性遺傳模式下,rs12413409和rs1980781也與顱內動脈瘤顯著相關(分別為OR=1.27,95%CI1.09-1.48,P=0.002和OR=1.26,95%CI1.09-1.45,P=0.002)。進一步按照年齡、破裂與未破裂、動脈瘤的數量分層后發現,在小于60歲的個體中上述兩個易感位點與顱內動脈瘤的關聯性增強。在等位基因和加性遺傳模型的關聯分析中,rs12413409和rs1980781可使顱內動脈瘤的破裂風險分別增加1.25倍和1.24倍(P<0.005)。攜帶rs12413409-G和rs1980781-C的個體也更傾向于罹患單發的顱內動脈瘤。而之前GWAS研究報道的其它8個易感基因在本研究中并未顯示與中國漢人群顱內動脈瘤具有關聯性。本研究驗證了歐洲人群GWAS研究獲得的rs12413409和rs1980781兩個易感位點,提示它們可能是中國漢人群顱內動脈瘤的遺傳風險因素之一。
        【作者】藺亞暉;
        【導師】惠汝太;
        【作者基本信息】北京協和醫學院,生物化學與分子生物學,2014,博士
        【關鍵詞】高血壓;DNA甲基化;全基因組;表觀遺傳修飾;尿酸;表觀遺傳學;顱內動脈瘤;遺傳變異;易感基因;中國漢族;

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